诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
WTT澳门冠军赛国乒斩获两冠 孙颖莎、王楚钦夺魁******
中新网北京10月23日电(刘星晨)23日，2022年世界乒乓球职业大联盟(WTT)冠军赛澳门站比赛落幕。在女单和男单决赛中，孙颖莎和王楚钦分别击败队友陈幸同、樊振东，揽下冠军。
决赛前，一则#国乒提前包揽男女单打冠亚军#话题词条阅读量突破六千万。看得出，在赛事密集的十月，球迷们对于国乒选手们的表现很是关注。
图片来源：微博截图用成绩说话的两位冠军
在球迷们眼中，孙颖莎和王楚钦早已是“年轻有为”的代名词。
女单决赛中，孙颖莎、陈幸同很快进入状态。孙颖莎在关键分把握上更胜一筹，先下一局。次局比赛，孙颖莎加快进攻速度建立领先优势，以11:8再赢一局。第三局比赛，陈幸同攻击孙颖莎反手奏效，扳回一城。第四局比赛，陈幸同在多拍相持中失误偏多，孙颖莎11:6获胜。第五局比赛决胜时刻，孙颖莎连续进攻得手，以12:10夺冠。
图片来源： WTT世界乒联官方微博随后的男单决赛，樊振东开局失误偏多，王楚钦抓住机会一举拉开比分，以11:5先声夺人。次局局末，樊振东连续攻击王楚钦反手得手，扳回一城。第三局，王楚钦正手持续发力，以12:10取胜。第四局，樊振东局末频繁利用正反手调动对手，扳平比分。第五局，樊振东在多拍回合中失误开始增多，以1:11落败。决胜局中，王楚钦开局取得4:0领先。此后，他的正手进攻得到发挥，拿下比赛胜利。
图片来源：WTT世界乒联官方微博本次WTT澳门冠军赛，王楚钦和孙颖莎展现了各自统治力。1/4决赛中，王楚钦战胜老将马龙，拼下一场艰难的胜利。半决赛面对瑞典名将莫雷加德，王楚钦在胶着局势中，对球的处理更加得当，战胜对手成功晋级决赛。
女单赛场，孙颖莎的对手实力同样强劲，而她也展现了自己的“大心脏”。半决赛面对法国球员袁嘉楠时，孙颖莎快速应变，适应了对手高抛发球后，牢牢掌握了比赛节奏。要知道，袁嘉楠此次比赛表现出色，接连战胜王曼昱、石川佳纯等名将。
决赛赛后，孙颖莎肯定了自己和队友的表现，并直言希望将出色状态延续到下一站比赛。
图片来源：WTT世界乒联官方微博“爆冷”背后需敲响警钟
相较斩获两冠，本次澳门冠军赛上中国选手遭遇的几次“爆冷”令人更感意外，同时也为国乒“梦之队”敲响了警钟。
在女单1/16决赛中，王曼昱2:3不敌袁嘉楠，遗憾止步首轮。面对37岁的华裔老将，王曼昱多次在领先时被对手追平。看过比赛的球迷不难发现，王曼昱状态并非最佳，不断出现失误后导致心态发生变化。成都世乒赛上，王曼昱曾在女团决赛中击败日本名将伊藤美诚，是中国队斩获冠军的功臣。于她以及国乒选手而言，如何能够在密集赛程中持续保持良好竞技状态，是未来需要去考虑的问题。
图为梁靖崑在比赛中。图片来源：WTT世界乒联官方微博而包括陈梦、梁靖崑等国乒选手同样遭遇“爆冷”出局。对阵名气并不算大的罗马尼亚选手斯佐科斯，世界排名第二的陈梦在比赛中稍显沉闷，决胜局中以11:13落败，止步八强；面对法国新星勒布伦时，梁靖崑手握赛点时没能把握住机会，被对手逆转取胜。翻看过往历史，如何能在“外战”中提升稳定性，或许将成为梁靖崑需要重视的问题。
此外，国乒男队队长马龙也遭遇到华裔名将邱党的挑战。成都世乒赛上，二人曾有过交手，彼时马龙3:1战胜对手。此番再度交锋，这位欧洲直板新星显得更加放松。双方苦战至决胜局，经验更丰富的马龙惊险过关。
图为陈梦在比赛中。图片来源：WTT世界乒联官方微博随着比赛打磨，各国选手对国乒的“群狼围攻”之势愈演愈烈，大家都在寻找不同的方式来撼动国乒的霸主地位，而这也需要中国队在未来提高警惕。
新老交替仍在进行
23日下午，WTT世界乒联公布了2022新乡WTT世界杯决赛男、女单打16位球员名单，国乒男、女队各有5人入围，分别为：樊振东、马龙、梁靖崑、王楚钦、林高远；孙颖莎、陈梦、王曼昱、王艺迪、陈幸同。
通过本次比赛能够看出，国乒的新老交替仍在进行中。澳门冠军赛期间，马龙度过了34岁生日，很快将迎来第20年国家队生涯。驰骋赛场多年的他依旧热爱不减，“年龄是数字也是最宝贵的经历，但绝不是继续向前的阻碍。”生日当天，他在社交媒体如是写到。
图片来源：马龙微博在一场国乒内战中，王楚钦3:2战胜了马龙。纠缠的局势中，年轻人笑到了最后。赛后，马龙的眼中满是欣慰。而在王楚钦看来，“龙队”依旧是世界范围内追分能力最强的选手。
女单半决赛中，陈幸同与伊藤美诚相遇。面对刚刚度过22岁生日的日本名将，陈幸同展现了出色状态。在适应对手发球节奏后，很快掌握比赛主动权，成功与孙颖莎会师决赛。
资料图：成都世乒赛团体赛国乒男团捧杯。 安源 摄从成都世乒赛到WTT澳门冠军赛，国乒在适应各国对手的同时也在积极调整自身状态。正如国乒男队主帅秦志戬此前所言，“我们和对手都在成长。东京奥运会后，很多队伍进入新老交替，更多年轻选手登上世界舞台，展现了一定实力。”
通过比赛历练，更多选手抓住机会展现了自己。而新老传承、良性队内竞争也是国乒一直以来的传统。“铁打的冠军”需要队员们齐心努力去捍卫，未来等待国乒的挑战还有很多，用孙颖莎的话说，“我们下个赛场见”。(完)
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